23 maggio 2014

Terapia del dolore: Diclofenac sottocute

Grazie alla beta ciclodestrina nuova arma per la terapia del dolore.

E’ disponibile in terapia da circa 40 anni ed è ancora uno dei farmaci antiinfiammatori più largamente prescritti. Stiamo parlando del diclofenac, ampiamente utilizzato in tutto il mondo per la cura di affezioni dolorose e infiammatorie quali l’artrite reumatoide, l’osteoartrosi e la lombalgia come pure nel trattamento del dolore acuto e infiammatorio associato a procedure chirurgiche minori, quali gli interventi ortopedici e odontoiatrici.

A suo vantaggio giocano l’efficacia e la rapidità di azione che, a dosaggi comparabili, risultano spesso superiori a quelle di ibuprofene e naproxene. Sul fronte sicurezza, la recente revisione dell’Ema ha posto dei limiti nei soggetti cardiopatici, paragonabili a quelli dei Coxib.

Da pochi giorni, nel nostro paese è disponibile una nuova formulazione di diclofenac che, per la prima volta, consente la somministrazione sottocutanea del farmaco, oltrechè quella intramuscolare. Il nuovo prodotto contiene un enhancer di solubilità, a base di idrissipropilbeta ciclodestrina (HPβCD), che consente la nuova via di somministrazione. A parte le formulazioni orali e quelle per uso topico, finora il diclofenac  era disponibile solo per via intramuscolare. 

La nuova formulazione consente al paziente di somministrarsi il farmaco autonomamente, cosa sempre più importante tenendo conto delle crescenti difficoltà nel trovare personale paramedico in grado di praticare le iniezioni intramuscolo.  La possibilità di somministrare un farmaco per via sottocutanea già pronto in siringa pre-riempita va incontro alle esigenze di rapidità di azione e di praticità di uso.

Grazie alla maggiore idrosolubilità è stato anche possibile ridurre del 66% il volume del solvente, portandolo da 3 mL a 1 mL e sono stati formulati due nuovi bassi dosaggi da 25 mg. e 50 mg.
L’efficacia e la sicurezza della nuova formulazione sono state studiate in due trial randomizzati e controllati verso placebo.

In uno dei due studi,  pubblicato lo scorso anno sulla rivista PainPracticeil farmaco ha mostrato di essere efficace e sicuro nell’alleviare il dolore acuto. Obiettivo dello studio è stato quello di saggiare l’efficacia delle nuova formulazione (ai dosaggi di 25, 50 e 75 mg in monosomministrazione sottocute) sull’intensità del dolore percepito a seguito di procedura di estrazione del terzo molare.

A tal scopo, 306 pazienti con età mediana intorno ai 30 anni, con dolore di entità moderata-severa (> 50 mm su una scala VAS da 0 a 100) dopo estrazione di un molare sotto anestesia locale, sono stati randomizzati al trattamento con una delle quattro opzioni di trattamento sottocute disponibili: 25 mg-50-75 diclofenac con enhancer solubilità, oppure placebo.

L’endpoint primario di efficacia era rappresentato dalla differenza dell’intensità di dolore (PID) 1,5 ore dopo la somministrazione del farmaco. Il PID è stato calcolato sottraendo ciascun punteggio PI rilevato dal punteggio PI al basale.

A tutti i dosaggi studiati, dclofenac è stato in grado di determinare una riduzione statisticamente significativa del dolore percepito rispetto al placebo (p<0,001). Non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra i valori ottenuti con i tre dosaggi di dclofenac,  confermando la possibilità di impiego clinico anche delle dosi più basse di farmaco.

Un secondo studio ha valutato il farmaco in un setting di chirurgia ortopedica minore confrontando efficacia e sicurezza della nuova formulazione di diclofenac alla dose di 75 mg., somministrata per via sottocutanea e per via intramuscolare, verso il tradizionale brand di diclofenac somministrato per via intramuscolo.
    
Il trial aveva un disegno in aperto, randomizzato, per gruppi paralleli e ha arruolato 325 pazienti sottoposti a chirurgia minore che presentavano dolore post operatorio da moderato a severo.
I pazienti, di entrambi i sessi e di età compresa fra 18 e 65 anni, sono stati arruolati in 22 centri italiani.
Gli interventi cui erano stati sottoposti erano quelli di meniscectomia artroscopica, rimozione artroscopica di frammenti ossei, correzione chirurgica dell’alluce valgo. I pazienti arruolati dovevano presentare una VAS superiore a 40 mm misurata sei ore dopo l’intervento chirurgico.

Il farmaco veniva somministrato in iniezione singola localizzata nella parte superiore del gluteo. L’area rimaneva la stessa sia che l’iniezione fosse intramuscolo oppure sottocute.
L’end point primario dello studio era costituito dalla sicurezza del farmaco valutata alla sede di iniezione.
La tollerabilità locale è stata sovrapponibile per tutte le formulazioni studiate con qualche vantaggio in alcune misurazioni a favore della formulazione somministrata per via sottocutanea.

Per finire, qualche parola sul versante sicurezza. Come dicevamo all’inizio, una recente riesame dell’Ema ha concluso che per diclofenac farmaco valgono le stesse avvertenze dei Coxib, quindi non va usato nei soggetti con gravi condizioni cardiache mentre in chi presenta fattori di rischio cardiovascolare deve essere usato con prudenza. Tali avvertenze valgono in particolare quando il farmaco è utilizzato a dosi elevate per trattamenti a lungo termine. La possibilità di disporre di preparati con dosi più ridotte di farmaco consente una buona gestione anche della sicurezza del prodotto, in linea con le recenti raccomandazioni.

1) Dietrich T et al. Efficacy and Safety of Low Dose Subcutaneous Diclofenac in the Management of Acute Pain: A Randomized Double-Blind Trial. PainPract. 2013 May 22. doi: 10.1111/papr.12082

2) Eugenio Chiarello, Stefano Bernasconi, Barbara Gugliotta, Sandro Giannini, Subcutaneous Injection of Diclofenac for theTreatment of Pain Following Minor Orthopedic Surgery (DIRECTstudy): A Randomized Trial Pain Practice Article first published online: 27 NOV 2013DOI: 10.1111/papr.12140

Terapia del dolore: Diclofenac sottocute

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